Hondrich studierte Volkswirtschaftslehre, Politikwissenschaft und Soziologie in Frankfurt am Main, Berlin, Paris und Köln. Nach einem Postdoc an der University of California in Berkeley lehrte er im Rahmen der akademischen Aufbauhilfe zwei Jahre als Dozent an der Universität Kabul in Afghanistan. 1962 promovierte Hondrich bei René König in Köln über "Die Ideologien von Interessenverbänden", 1972 habilitierte er sich in Soziologie. Seit 1972 war Karl Otto Hondrich Professor für Soziologie an der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main.
Er stand für eine attraktive, weltoffene und praxisorientierte Soziologie, die durch Artikel in der FAZ, der NZZ, im Spiegel, in der Welt und in der SZ ihr Gehör fand. Seine Themen gingen von Globalisierung über Krieg und Gentechnik. Karl Otto Hondrich erlag am 16. Januar 2007 einem Krebsleiden. Seinen Studenten begegnete Hondrich in Seminaren als ungewöhnliche Gestalt: Hondrich imponierte in zumeist völlig überfüllten Seminaren als intellektuell jugendlicher Mann, der mit Freude und einem schier unerschöpflichen Interesse den Ausführungen seiner teils gelangweilten Studenten folgte. Ein wahrhaft großer Wissenschaftler. Ein wahrhaft großer Frankfurter Wissenschaftler.